1942年5月初，日軍登陸圖拉吉，由於企業號和大黃蜂號難以趕到，薩拉託加號仍然在美國本土維修中，此時海軍只有約克城號和列剋星敦號可以前往支援。8日清晨，美日雙方航母幾乎同時發現對方，並開始攻擊。約克城號的艦載機成功找到翔鶴號並以炸彈命中翔鶴號，但由於護航戰鬥機需要降落加油導致空中防衛力量不足，列剋星敦號被魚雷擊中，約克城則被一枚炸彈命中。雖然攻擊過後約克城仍然有能力進行飛行作業，但是鍋爐受損導致航速下降。而近失彈的爆炸衝擊一度將約克城號震離水面，並造成艦體多處破損並開始漏油。其後列剋星敦號由於燃油火災引發連鎖爆炸，最終棄艦，約克城在回收部分列剋星敦艦載機後撤離前往湯加。

珊瑚海海戰後，太平洋艦隊司令部截獲情報表面日軍即將進攻中途島，而美軍在中太平洋只有企業號和大黃蜂兩艘航母。尼米茲即要求約克城返回中太平洋。約克城於27日進入珍珠港的干船塢，經過3日晝夜趕工的臨時維修和補給，30日上午約克城恢復作戰能力並出發前往與企業號和大黃蜂匯合。

6月4日，日軍開始空襲中途島，此時在中途島東北埋伏的美軍航母艦隊隨即開始搜索日軍艦隊，然而隨後的第一次攻擊沒有成效，攻擊機隊更是幾乎全軍覆沒。其後，美軍獲得日軍航母的新位置情報，企業號的轟炸機及時轉向開始攻擊偏南側的赤城加賀，並擊沉，約克城號起飛較晚的機隊則直接採取了偏北的航線，找到並擊沉了蒼龍號。然而稍早前約克城號已經被利根號重巡洋艦發現，日軍四艘航母中的飛龍號雖然也被發現，但是約克城號沒有轟炸機可以發動攻擊。稍後飛龍號搶先發動對約克城號的攻擊，先後有3枚250公斤炸彈命中，2座鍋爐被摧毀，另有3座熄火，使約克城失去大部分動力。加上雷達暫時失靈，通訊也中斷，約克城號幾乎失去作戰能力。當日下午，約克城號的搶修工作初見成效，有3個鍋爐恢復運作，使其恢復動力。但是，隨後日軍的展開新一輪魚雷攻擊，並命中兩枚魚雷，使約克城號所有鍋爐都失去作用，左舷開始大量進水。海水淹沒發電機房導致全艦完全失去電力供給，無法進行搶修。魚雷攻擊亦導致舵機卡死。不久後約克城號艦體開始向左傾斜。艦長權衡下決定棄艦，艦載機全部降落至企業號。

次日，留守約克城號的休斯號驅逐艦發現約克城仍未沉沒，並且火勢減小，也沒有繼續進水的痕跡，隨即向艦隊請求協助，並向司令部匯報約克城仍然可以搶救。當日下午，載有約克城號搶修人員的哈曼號及另兩艘驅逐艦終於出發。6日早晨，哈曼號開始向約克城提供電力，並用水泵撲滅了約克城號上最後的火災。損管隊伍開始為約克城平衡重量。同時其他驅逐艦則組成反潛防護圈。下午約克城的艦體傾斜恢復至20度，進水狀況也大幅度改善。然而日軍潛艇伊168成功避開驅逐艦，在下午向約克城號發射了4枚魚雷，其中一枚擊中哈曼號驅逐艦就算犧牲自己的身體也要為約克城擋住魚雷，這是真愛啊估計並不是刻意檔魚雷，只是負責供電的哈曼號靠約克城很近並使其迅速沉沒；另有兩枚擊中約克城號右舷。此次攻擊補刀導致約克城右舷加速進水，損管人員只得撤回拖船。6日晚上，約克城進水加速，並於7日清晨向左舷翻滾傾覆沉沒。