2012年12月24日，東歐國家伊多尼亞共和國（Edonia）僱傭兵傑克·謬拉（亞伯·威斯卡之子）
於一場生化恐怖襲擊中從國內逃出，說服他出逃的是Division of Security Operations （DSO）
特工雪莉·柏金（G病毒研發者威廉·柏金之女，亦是1998年美國拉昆市生化武器外洩事件中的
倖存者之一），其任務是確保傑克安全逃出，讓當局能以他的血液研製對抗新型生化病毒C病毒
的的疫苗。同時生化恐怖主義安全評估聯盟（Bioterrorism Security Assessment Alliance，
簡稱BSAA）隊長克里斯·瑞菲爾德及他的隊伍（包括狙擊手皮爾斯·尼凡斯等人）正在當地迎戰
被注射了C病毒的反叛軍（當局稱牠們為「吉瓦弗」（J'avo）），不久他們遭一名自稱艾達·王
的Neo Umbrella特工偷襲，除克里斯和皮爾斯外所有隊員均被注射了C病毒而變成生化武器，
事件使克里斯陷入消沉並患上創傷失憶癥。BSAA接載雪莉和傑克離開伊多尼亞時被生化武器
「捕縛者」（Ustanak）襲擊，二人掉進雪山中並被艾達俘獲帶至中國蘭祥（Lanshiang）。

2013年6月29日，美國總統亞當·本福德（Adam Benford）決定公開1998年拉昆市事件以及美國
聯邦政府與Umbrella公司的交易，認為此舉有助抑止死灰復燃的生化恐怖活動。擔任總統保鑣
的是美國特勤局高級特工里昂·史考特·甘乃迪（拉昆市事件倖存者之一）以及海倫娜·哈柏。
總統準備發表演說的大學遭生化恐怖襲擊，里昂被迫射殺受感染變成喪屍的總統，特勤局也警告
病毒於高橡市（Tall Oaks）迅速蔓延且沒有減慢跡象。海倫娜表示自己須為慘劇負責，
繼以帶領里昂前往高橡大教堂讓他了解真相。最後海倫娜告訴里昂真相：國家安全顧問
德瑞克·C·西蒙斯（Derek C Simmons）以黛波拉為質逼使她協助刺殺總統，西蒙斯亦與
Neo Umbrella有所聯繫。高橡市於二人逃出大教堂不久即被核彈摧毀以消滅證據，里昂和
海倫娜決定偽造死訊前往蘭祥追捕西蒙斯。同時雪莉和傑克在被囚禁六個月後成功逃離監護設施
。而BSAA的克里斯也在隊員皮爾斯說服後歸隊，艾達也因為了揭發西蒙斯的真面目而加入此事件
。因此，七位主角最嚴苛的冒險就此展開。